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2019“颐和”青年创新奖
杜华华博士
农业农村部华东动物营养与饲料重点实验室推荐青年学者
浙江大学副研究员、求是青年学者,博士生导师,浙江省杰出青年基金获得者。
人物简介

  杜华华,女,1978年生,博士,浙江大学副研究员、求是青年学者,博士生导师,浙江省杰出青年基金获得者。2006年在浙江大学动物营养与饲料科学专业获农学博士学位,2006年至2008年在浙江大学生物学博士后流动站工作,出站后就职于浙江大学饲料科学研究所。期间2009-2010年在美国普渡大学(Purdue University)进行学术访问,2012-2014年在美国哈佛大学(Harvard Medical School)进行学术访问。主要从事动物营养与免疫的应用基础研究,主持国家自然科学基金、浙江省杰出青年科学基金、农业部948项目、国家转基因重大专项子课题等项目10余项,并作为骨干参加国家863计划项目。发表SCI收录论文40余篇,以第一或通讯作者身份发表SCI论文20余篇。获浙江省科技进步一等奖(2018年度,第十一)、教育部科技进步二等奖(2013年度,第七)和大北农科技成果二等奖(2015年度,第六)各1项。入选浙江大学求是青年学者,是浙江省杰出青年基金获得者。目前为Front in Microbiology、Scitific Report、Fish & Shellfish Immunology、Journal of Agricultural and Food Chemistry、PLOS One、Aquaculture、Biological Trace Element Research等10余种国际期刊特邀审稿专家。

成果介绍

针对仔猪因缺铁引起免疫力低下、补铁反而加重腹泻等问题,以铁稳态调节肽hepcidin为切入点,研究了其表达规律、抗菌特性和抗感染能力,并聚焦机体铁螯合对病原微生物生长的抑制调控,探讨了仔猪铁代谢和机体免疫反应的关系并阐明其可能的分子机制。

(1)系统考察了hepcidin的抗菌机制及抗感染特性,发现hepcidin在抗病力强的地方品种猪中表达量高,具有典型抗菌肽的抗菌机制,且不依赖于环境铁水平;揭示了hepcidin能形成类似纤维纳米网状结构,包裹胞外菌大肠杆菌K88以抑制其感染,而对胞内菌鼠伤寒沙门氏菌,hepcidin则通过调控细胞膜铁转运蛋白影响其生长。相关成果发表在Antimicrobial Agents and Chemotherapy(2017, 通讯作者,IF5=4.516)等期刊上。

(2)通过建立哺乳仔猪缺铁模型,系统研究了铁与仔猪肠道免疫功能的关系,揭示了缺铁能减缓哺乳仔猪肠道发育,并与仔猪免疫力低下存在相关性。相关成果发表在Nutrients(2018, 通讯作者,IF5=4.603)等期刊上。

(3)阐明了巨噬细胞铁稳态调控与病原菌感染特性有关,巨噬细胞能调控自身铁代谢限制病原菌获铁,从而抑制病原菌生长;揭示了机体在病原菌感染情况下,进行外源铁的补充,不仅为病原微生物提供了可利用的铁离子,还会抑制巨噬细胞向M1极化,使机体感染加重。相关内容发表在Metallomics(2019, 通讯作者,IF=4.069), Mediators of Inflammation(2017, 通讯作者,IF=3.773)等期刊上。

科学意义:铁不仅是动物体重要的营养物质,而且是病原微生物生长繁殖的必需营养素。机体免疫系统除了直接杀伤病原微生物,同时阻止微生物摄取重要的营养素铁,从而减缓入侵微生物的生长,机体得以争取时间组织针对性的灭菌行动,这种免疫应答称为“营养免疫”。因此本研究运用分子生物学、细胞生物学和免疫学等手段,从基因、蛋白、细胞、组织等不同层次探讨了铁稳态调控在仔猪抗感染免疫中的作用,为从限铁途径寻找和研发抑菌产品提供了新思路,为在感染条件下仔猪缺铁症的预防和控制提供了新视角。

成果代表性论文或发明专利

1.Synthetic Porcine Hepcidin Exhibits Different Roles in Escherichia coli and Salmonella Infections.

20170923- Antimicrobial Agents and Chemotherapy-杜华华(通讯作者),IF5=4.516

摘要:铁调素hepcidin最先发现时是一种抗菌肽,后来发现它可整合机体铁水平和感染威胁时的各种信号,协调宿主的一系列免疫反应。对于hepcidin的抗菌作用,不同研究小组的结果一直存在争议。本研究通过体外细胞试验研究了hepcidin在细菌粘附和侵袭细胞中的作用。结果发现猪hepcidin能形成类似纤维纳米网状结构,包裹胞外菌大肠杆菌K88,使其发生团聚,从而减少其对细胞的粘附,抑制其感染。然而,将hepcidin添加到被胞内菌鼠伤寒沙门氏菌感染的巨噬细胞中,反而增强了病原体在细胞内的生长。这是因为hepcidin能够降解铁转运蛋白,抑制铁外排,使胞内铁增加,导致细菌生长繁殖加快,而铁螯合剂去铁胺(DFO)使细菌获铁减少,从而抑制了胞内菌生长。以上结果表明hepcidin在胞内菌和胞外菌感染中表现出不同的调控功能,故应该采取不同的策略来预防不同细菌的感染。

2. Iron Promotes Intestinal Develppment in Neonatal Piglets.

20180605- Nutrients-杜华华(通讯作者),IF5=4.603

摘要:早期营养是促进肠道和免疫系统发育的关键。缺铁性贫血长期以来被认为是一种严重的铁紊乱疾病,但补铁对肠道发育的影响尚不清楚。因此,我们以哺乳仔猪为铁缺乏模型,评价了补铁对其血液状态、肠道发育和免疫功能的影响。仔猪出生后第3天肌肉注射右旋糖酐铁(FeDex, 60 mg Fe/kg),并于2日龄、5日龄、10日龄和20日龄屠宰。结果发现,补充FeDex通过调节铁调素hepcidin和膜铁转运蛋白FPN的相互作用,提高了血清铁、血清铁蛋白和血清转铁蛋白的含量,也增加了肝脏组织中的铁水平。补铁增加了哺乳仔猪的绒毛高度和隐窝深度,缓解了缺铁引起的十二指肠损伤,有利于仔猪肠黏膜的生长发育。补铁还能刺激肠道细胞因子的产生和成熟,提高单核细胞的吞噬能力,从而加快免疫功能的发育和健全。综上,本研究发现补铁能保持肠道粘膜完整性,增强肠道免疫相关因子的表达,改善肠道形态,从而促进肠道的生长发良。

3. Regulation of macrophage iron homeostasis is associated with the localization of bacteria.

20190110-Metallomics-杜华华(通讯作者),IF5=4.069

摘要:铁不仅在动物机体中发挥着重要的生理功能,而且是病原体生长的必需营养素。在感染情况下,动物机体和病原体之间对铁的利用存在着竞争关系。巨噬细胞作为第一个参与铁代谢的免疫细胞,具有精确的调节系统,一方面维持铁的稳态,另一方面开展对病原体的抵抗。然而,很少有研究比较不同类型的细菌感染对巨噬细胞铁稳态的影响。本研究通过胞外菌大肠杆菌K88和胞内菌鼠伤寒沙门氏菌感染猪肺泡巨噬细胞3D4/2来研究巨噬细胞铁稳态调控方式的不同。研究发现鼠伤寒沙门氏菌感染能够减少巨噬细胞胞外铁的摄取,促进胞内铁向外转运,从而减少胞内菌增殖所需要的铁离子数量。然而,大肠杆菌K88的感染却促进胞外铁的摄取,减少胞内铁的外排,进而增加3D4/2中铁的储存,从而减少胞外菌增殖所需要的铁。以上结果表明,巨噬细胞面对胞内菌和胞外菌具有完全相反的铁代谢调控方式。巨噬细胞这种减少细菌铁利用的铁转运方式可能是一种重要的防御机制,并有利于未来对细菌感染疗法的研究。

4.Iron Reduces M1 macrophage Polarization in RAW264.7 Macrophages Associated with Inhibition of STAT1.

20170310-Mediators of Inflammation-杜华华(通讯作者),IF5: 3.773

摘要:巨噬细胞作为第一个参与铁代谢的免疫细胞,既要维持铁的稳态,又要参与机体杀灭病原菌的免疫反应。在感染初期,巨噬细胞极化成M1型加促炎症反应,而在感染后期,巨噬细胞极化为M2型发挥修复和清理功能。本研究旨在探讨M1巨噬细胞极化与铁代谢的交叉调控作用。首先,我们研究了IFN-g激活的M1巨噬细胞中与铁稳态有关基因的转录表达。结果表明,巨噬细胞内铁蛋白水平升高,膜铁转运蛋白FPN、铁调控因子(铁调素和转铁蛋白受体)基因表达水平下降,这有利于网状内皮系统中的铁螯合和炎症反应。然后,当在极化过程中加入外源铁时,铁显著降低了IL-6,IL-1b, TNFa和iNOS水平等M1巨噬细胞极化因子,主要通过抑制STAT1来减少iNOS和M1型相关细胞因子的产生。然而,铁却并没有降低M1极化巨噬细胞吞噬FITC-右旋糖苷的能力,反而增强了这种能力。综上,铁降低了M1巨噬细胞的极化,抑制了促炎细胞因子的产生。这些结果也进一步让我们认识了铁在巨噬细胞极化中的作用。

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