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2020“颐和”青年奖 候选名单
农业农村部动物营养与饲料学科群重点实验室下属单位推荐青年学者
王新霞博士
农业农村部华东动物营养与饲料重点实验室推荐青年学者
浙江大学动物科学学院,副教授
人物简介

王新霞,女,2004年博士毕业于中国海洋大学,2009年浙江大学进行博士后研究,2011年留浙江大学工作,2011年和2015年分别到挪威Nofima研究所和美国芝加哥大学留学访问。研究方向是猪肉品质与营养调控,先后主持国家基金3项、教育部联合基金,浙江省重点基金、转基因重大专项课题、973计划项目骨干成员、十三五重点研发课题骨干等;近五年以第一或通讯作者在国内外学术期刊Nature Communications ,Autophagy, FASEB Journal等多个权威杂志发表文章24篇,其中IF>10的2篇,IF>5的7篇,作为主要参与者获得浙江省科技进步一等奖1项、神农中华农业科技奖1项、大北农科技成果二等奖1项,申请国家专利5项。

成果介绍

1、基础理论研究:申请人长期从事猪肉品质与营养调控研究,在国内率先开展了表观遗传(mRNA甲基化)影响猪脂肪沉积的机制研究,开创性的将表观遗传学引入动物分子营养领域。

①比较了不同猪种脂肪和肌肉组织的脂肪沉积差异,建立了猪RNA甲基化研究和m6A-seq测序技术,构建了不同猪种脂肪和肌肉组织mRNA甲基化谱,筛选了m6A差异基因,阐明了UCP2、PNPLA2、MTCH2等m6A差异基因调控脂肪沉积的机制(Biochem Bioph Res Co,2015;International Journal of Obesity,2018;The FASEB Journal, 2018)。

②首次揭示了m6A通过调控自噬关键基因ATG5和ATG7 mRNA m6A修饰水平,抑制自噬体的形成和自噬流发生,抑制了脂肪沉积(Autophagy, 2019);系统揭示了m6A 调控“ piPS-间充质干细胞-前体脂肪细胞-成熟脂肪细胞”定向分化聚酯的机制,解析了METTL3通过提高piPS的JAK2和SOCS3 mRNA的m6A甲基化水平,抑制了猪piPS分化(Cell Death & Disease, 2019),阐明了干扰METTL3激活了JAK1/STAT5/C/EBPβ通路,促进pBMSCs向猪脂肪细胞分化(The FASEB Journal, 2019b);探明了m6A通过调控JAK2-STAT3-C/EBPβ信号通路(BBA-Gene Regulation Mechanism, 2019)和细胞周期关键基因CCNA2和CDK2 mRNA甲基化水平(BBA-Molecular and Cell Biology of Lipids, 2018)调控猪脂肪细胞聚酯分化的分子机制;首次发现FAM134B mRNA上的m6A缺失后,促进了FAM134B蛋白表达,并通过高尔基体的囊泡转运方式促进脂肪细胞分化(Iubmb Life, 2018);ZFP217可以通过抑制METTL3的表达,降低细胞周期基因CCND1的m6A修饰水平,提高了CCND1的蛋白表达,促进脂肪细胞分化(RNA Biology, 2019);以上研究首次证实了m6A修饰调控脂肪沉积和脂肪细胞发育的作用及机制,为利用营养素精准调控肉品质奠定理论基础,同时实现了畜牧、化学和生物化学的学科交叉,推动了动物营养学科的发展。

2、应用基础研究:系统研究了脂肪酸、三甲基甘氨酸及茶多酚主成分EGCG等营养素对肉品质的影响及作用机制,为饲料中科学合理配比提供依据。利用同位素示踪技术,揭示了脂肪酸在不同组织中代谢的差异(Plos one,2015),解析了脂肪酸在脂肪组织中是通过降低PPARγ磷酸化活性实现不同程度沉积(Lipids,2017),在肌肉组织中是通过AMPK信号通路途径实现不同程度沉积(中国畜牧杂志,2017);阐明了三甲基甘氨酸通过激活AMPK,提高线粒体功能 (The Journal of Nutritional Biochemistry,2015)以及降低FTO表达,提高mRNA m6A甲基化水平调控猪脂肪沉积(Biochem Bioph Res Co,2015);发现EGCG可以通过抑制FTO表达,提高MCE关键基因m6A水平,抑制猪脂肪沉积(International Journal of obesity,2018)。以上研究为新型营养素的开发和在畜牧生产中的应用奠定基础。

成果代表性论文或发明专利

一、科技论文

1、m6A mRNA methylation controls autophagy and adipogenesis by targeting Atg5 and Atg7

Xinxia Wang*a, Ruifan Wu*a, Youhua Liua, Yuanling Zhaoa, Zhen Bia, Yongxi Yaoa, Qing Liua, Hailing Shib, Fengqin Wanga, and Yizhen Wanga

aCollege of Animal Sciences, Zhejiang University, Key Laboratory of Animal Nutrition & Feed Sciences, Ministry of Agriculture, Key Laboratory of Animal Feed and Nutrition of Zhejiang Province, Hangzhou, Zhejiang, China;

bDepartment of Chemistry and Institute for Biophysical Dynamics, The University of Chicago, Chicago, IL, USA

发表期刊:AUTOPHAGY https://doi.org/10.1080/15548627.2019.1659617

摘要:N6-甲基腺苷(m6A)是mRNA和真核生物最丰富的内部修饰物,在脂肪沉积中起着重要作用。然而其内在机制仍不清楚。本研究揭示了m6A通过靶向调节Atg5和Atg7表达,影响了自噬,从而调控了脂肪沉积。具体机制:敲除FTO(m6A去甲基化酶)后,Atg5和Atg7 mRNA上的m6A水平升高,同时研究发现Atg5和Atg7是YTHDF2的靶基因,Atg5和Atg7被YTHDF2(m6A结合蛋白)识别并结合,促进了Atg5和Atg7 mRNA降解,蛋白表达下降,抑制了自噬体形成,从而降低了自噬和脂肪沉积。进一步我们利用fto脂肪组织特异性敲除小鼠在体内证实了这一机制的存在,研究发现FTO敲除后破坏了ATG5和ATG7依赖的自噬过程,减少了白色脂肪组织。综上,以上研究揭示了mRNA m6A甲基化修饰在自噬和脂肪沉积调控中的重要功能,拓展了对m6A甲基化修饰在脂肪沉积调控中重要作用的认知,这对进一步寻找肥胖防治策略具有重要意义。

关键词:脂肪生成;ATG5;ATG7;自噬;FTO;m6A

2、METTL3 inhibits BMSC adipogenic differentiation by targeting the JAK1/STAT5/C/EBPb pathway via an m6A-YTHDF2–dependent manner

Yongxi Yao, Zhen Bi, RuifanWu, Yuanling Zhao, Youhua Liu, Qing Liu, Yizhen Wang, and XinxiaWang*

College of Animal Sciences, Zhejiang University, Hangzhou, China; and †Key Laboratory of Animal Nutrition and Feed Sciences in Eastern China, Ministry of Agriculture, Hangzhou, China

发表期刊:The FASEB Journal, http://doi: 10.1096/fj.201802644R

摘要:骨髓间充质干细胞(Bone marrow stem cells,BMSCs)是一种多能干细胞,能够分化为脂肪、骨和肌肉等细胞。最近的研究表明,N6-甲基腺苷(m6A)是最普遍的表观遗传修饰之一,参与了细胞发育过程。然而,m6A是否在BMSCs成脂分化中起作用尚不清楚。本研究中,我们发现在猪骨髓间充质干细胞(pBMSCs)中缺失METTL3可以促进脂肪沉积,具体机制:敲除METTL3降低JAK1的m6A水平,增强了YTHDF2依赖的JAK1 mRNA的稳定性,从而提高了JAK1的蛋白表达。JAK1进一步通过磷酸化STAT5,激活了STAT5活性,STAT5进核后与C/EBPβ的启动子结合,促进了C/EBPβ表达,从而促进了脂肪沉积。综上,我们的研究结果揭示了m6A甲基化和JAK1/STAT5/C/EBPβ通路之间协作网络调控了pBMSCs成脂分化过程。我们的发现为揭示m6A修饰调控BMSCs向脂肪细胞分化的分子机制提供了新的思路。

关键词:猪间充质干细胞,脂肪沉积,METTL3, m6A

3、m6A methylation controls pluripotency of porcine induced pluripotent stem cells by targeting SOCS3/JAK2/STAT3 pathway in a YTHDF1/ YTHDF2-orchestrated manner

Ruifan Wu, Youhua Liu, Yuanling Zhao, Zhen Bi, Yongxi Yao, Qing Liu, Fengqin Wang, Yizhen Wang and Xinxia Wang

College of Animal Sciences, Zhejiang University, Hangzhou, China; and †Key Laboratory of Animal Nutrition and Feed Sciences in Eastern China, Ministry of Agriculture, Hangzhou, China

发表期刊:Cell Death and Disease (2019) 10:171 https://doi.org/10.1038/s41419-019-1417-4

摘要:胚胎干细胞(ESCs)和诱导多能干细胞(iPSCs)在再生医学、疾病治疗和器官移植等方面具有广阔的应用前景。由于人类胚胎干细胞的伦理问题以及猪在人类基因组和生理特性上的相似性,猪多能性干细胞(piPSCs)已成为一种理想的替代研究模型。N6-甲基腺苷(m6A)甲基化是真核细胞mRNAs中最普遍的修饰,可以调节多能干细胞的自我更新和分化。然而,m6A具体的调节机制仍然存在争议。本研究中,我们证明了m6A修饰在介导piPSCs多能性中起关键作用。简言之,干扰METTL3后,JAK2和SOCS3的表达降低,进一步抑制JAK2-STAT3通路,进而阻断KLF4和SOX2的转录,显著抑制了piPSCs的多能性并触发其分化。具体机制:通过m6A-seq分析,我们发现JAK2和SOSC3的3’UTR处均有m6A修饰,双荧光素酶检测显示METTL3以m6A依赖的方式调控JAK2和SOCS3的表达。经过RIP-qPCR实验证实JAK2和SOCS3分别是YTHDF1和YTHDF2的靶基因。干扰METTL3促使JAK2和SOCS3的m6A水平降低,YTHDF1介导的JAK2蛋白翻译受阻,导致JAK2蛋白表达下降;而YTHDF2介导的SOCS3 mRNA降解也被阻断,从而提升了mRNA表达,促进了SOCS3蛋白的表达,JAK2和SOCS3蛋白表达的改变抑制了JAK2-STAT3途径,进而抑制piPSC的多能性。总之,本研究揭示了m6A修饰在调节piPSCs多能性中的关键作用,并对m6A甲基化和SOCS3/JAK2/STAT3通路在多能性调节中的协调网络进行了深入分析。

关键词:猪多能性干细胞,METTL3,m6A, SOCS3/JAK2/STAT3 pathway

二、专利成果

专利一:mRNA甲基化高通量检测方法

专利二:单个基因mRNA甲基化水平检测方法

专利三:基因mRNA的m6A单碱基位点鉴定方法

专利四:脂肪沉积相关PNPLA2 mRNA m6A甲基化单位点鉴定方法和功能应用

专利五:脂肪沉积相关UCP2 mRNA m6A甲基化单位点鉴定方法和功能应用

三、获奖证明

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