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2020“颐和”青年奖 候选名单
农业农村部动物营养与饲料学科群重点实验室下属单位推荐青年学者
褚贝贝博士
农业农村部动物生化与营养重点实验室推荐青年学者
河南农业大学校级特聘教授,博士生导师
人物简介

女,1984年生,教授,博士生导师,国家第三批“万人计划”青年拔尖人才获得者,河南省高层次人才“拔尖人才”获得者,河南省教育厅学术技术带头人,河南省高等学校青年骨干教师,河南农业大学校级特聘教授。

2014年博士毕业于中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所,同年进入河南农业大学牧医工程学院工作。从事动物生理生化领域科研和技术创新,研究方向为动物生物化学与分子生物学。

近五年以第一或通讯作者在Cell, Redox Biology, Journal of Virology, International Journal of Biological Macromolecules, Molecular Immunology等期刊接收或发表SCI论文13篇,单篇最高36.216,引用163次,被评为2015年度中国科学十大进展之一。担任全国农业生化与分子生物学会委员,中国青年科技工作者协会理事和河南省青年工作者协会副秘书长。主持和参与省部级以上项目6项,获得授权发明专利1项,申请发明专利5项。

成果介绍

1. 揭示胆固醇通过溶酶体与过氧化物酶体的膜接触进行转运,为神经退行性疾病的研究和治疗提供了全新的思路

褚教授利用一种高效的特异性富集细胞内胆固醇运输缺陷细胞的筛选策略,并与人全基因组慢病毒shRNA文库和高通量测序方法结合,鉴定出300多个可能参与胆固醇动态运输的关键蛋白因子,并对其中大多数基因进行了验证(Cell, 2015;2015年度中国科学十大进展之一)。国内外首次发现胆固醇可通过溶酶体和过氧化物酶体的动态接触被转运到后者,且鉴定出介导溶酶体与过氧化物酶体接触的分子分别是Syt7蛋白和PI(4,5)P2磷脂。此外,检测到过氧化物酶体功能异常小鼠的小脑、肾上腺中堆积有大量胆固醇,为x-连锁肾上腺-脑白质营养不良疾病的治疗提供了新思路,也为动物胆固醇代谢稳态调控提供了理论基础。

 

2. 揭示敲除Myostatin促进细胞凋亡的具体分子机制

肌肉生长抑制素(Myostatin)属于转化生长因子超家族成员,以往研究主要围绕其在肌肉生长与肌细胞分化的过程中发挥的调控机制。褚教授发现Myostatin在胃癌、肺癌、食管癌和多种癌症细胞中的表达显著增加(Redox Biology, 2018)。利用CRISPR/Cas9技术将Myostatin敲除,发现缺失Myostatin的HeLa细胞产生线粒体依赖的细胞凋亡,通过分子机制解析发现Myostatin敲除后诱导细胞脂肪酸氧化增加,进而提高细胞的ROS压力,最终导致细胞凋亡。因此,抑制肿瘤组织Myostatin的表达有望成为癌症病程中肌肉萎缩和恶病质的一种潜在治疗手段。同时这些研究结果也为Myostatin基因敲除动物存活率较低这一困扰畜牧兽医研究者的科学难题提供了理论参考。

 

3. 揭示PRRSV通过下调NDRG1的表达从而激活脂噬以促进病毒复制的具体分子机制

NDRG1广泛参与应激反应、分化、细胞增殖、细胞周期调节等多种过程。褚教授发现猪繁殖与呼吸障碍综合征病毒(PRRSV)感染能够显著抑制NDRG1的mRNA和蛋白表达(Journal of Virology,2019)。利用RNA干扰和CRISPR/Cas9技术缺失NDRG1能够减少细胞中脂滴的含量。进一步研究发现NDRG1缺失引起脂滴含量降低是由于细胞中脂噬被激活。脂噬能够加速脂滴中甘油三酯分解和脂肪酸生成,进而促进了PRRSV子代病毒的复制和组装。这一研究结果揭示了PRRSV感染能够抑制NDRG1表达,进而促进脂噬以促进病毒复制,阐明了NDRG1在PRRSV感染过程中发挥的负调控功能,将为PRRSV防控提供重要的理论依据。

成果代表性论文或发明专利

代表性研究论文成果1:

Cholesterol Transport through Lysosome-Peroxisome Membrane Contacts

SUMMARY

Cholesterol is dynamically transported among organelles, which is essential for multiple cellular functions. However, the mechanism underlying intracellular cholesterol transport has remained largely unknown. We established an amphotericin B-based assay enabling a genome-wide shRNA screen for delayed LDL-cholesterol transport and identified 341 hits with particular enrichment of peroxisome genes, suggesting a previously unappreciated pathway for cholesterol transport. We show dynamic membrane contacts between peroxisome and lysosome, which are mediated by lysosomal Synaptotagmin VII binding to the lipid PI(4,5)P2 on peroxisomal membrane. LDL-cholesterol enhances such contacts, and cholesterol is transported from lysosome to peroxisome. Disruption of critical peroxisome genes leads to cholesterol accumulation in lysosome. Together, these findings reveal an unexpected role of peroxisome in intracellular cholesterol transport. We further demonstrate massive cholesterol accumulation in human patient cells and mouse model of peroxisomal disorders, suggesting a contribution of abnormal cholesterol accumulation to these diseases.

溶酶体与过氧化物酶体形成膜接触介导胆固醇转运

关键词 胆固醇; 溶酶体; 过氧化物酶体; Syt7; PI(4,5)P2

胆固醇是真核细胞中含量非常丰富的一类脂质小分子, 其主要生物学功能是掺入到磷脂双分子层中, 调节膜的性质。胆固醇在细胞内不同膜上的分布极不均匀而且高度动态运输, 这对维持细胞的正常生命活动至关重要。然而, 细胞内胆固醇运输的机制一直不清楚。针对这一胆固醇代谢领域的重要问题, 同时也是一个基本的细胞生物学问题, 通过巧妙设计、全基因组筛选, 鉴定出341个参与细胞内胆固醇转运的候选基因, 其中, 过氧化物酶体相关基因被显著富集。进而发现溶酶体通过和过氧化物酶体相互接触, 将胆固醇转移给后者。而介导该接触的分子分别是溶酶体上的 SynaptotagminVII (Syt7) 和过氧化物酶体膜上 PI(4,5)P2 磷脂。过氧化物酶体功能缺失会导致一大类相关疾病—过氧化物酶体紊乱疾病, 表现为发育和神经系统功能障碍, 目前还没有有效的治疗手段。该工作第一次揭示在这些病人和小鼠模型的细胞中有大量胆固醇堆积, 且该现象的出现大大早于神经症状, 提示胆固醇堆积是过氧化物酶体紊乱疾病的发病原因之一。这项研究工作的意义在于: (1)发现了细胞内胆固醇运输的新途径; (2)揭示了过氧化物酶体这一细胞器的新功能; (3)证明胆固醇运输异常是导致过氧化物酶体紊乱疾病的病因之一, 为治疗该类疾病提供了全新的思路。

代表性研究论文成果2

Myostatin knockout induces apoptosis in human cervical cancer cells via

elevated reactive oxygen species generation

Keywords: Myostatin; CRISPR/Cas9; Apoptosis; Reactive oxygen species

Myostatin (Mstn) is postulated to be a key determinant of muscle loss and cachexia in cancer. However, no experimental evidence supports a role for Mstn in cancer, particularly in regulating the survival and growth of cancer cells. In this study, we showed that the expression of Mstn was significantly increased in different tumor tissues and human cancer cells. Mstn knockdown inhibited the proliferation of cancer cells. A knockout (KO) of Mstn created by clustered regularly interspaced short palindromic repeats (CRISPR)/CRISPR-associated protein (Cas) 9 (CRISPR/Cas9) induced mitochondria-dependent apoptosis in HeLa cells. Furthermore, KO of Mstn reduced the lipid content. Molecular analyses demonstrated that the expression levels of fatty acid oxidationrelated genes were upregulated and then increased rate of fatty acid oxidation. Mstn deficiency-induced apoptosis took place along with generation of reactive oxygen species (ROS) and elevated fatty acid oxidation, which may play a role in triggering mitochondrial membrane depolarization, the release of cytochrome c (Cyt-c), and caspase activation. Importantly, apoptosis induced by Mstn KO was partially rescued by antioxidants and etomoxir, thereby suggesting that the increased level of ROS was functionally involved in mediating apoptosis. Overall, our findings demonstrate a novel function of Mstn in regulating mitochondrial metabolism and apoptosis within cancer cells. Hence, inhibiting the production and function of Mstn may be an effective therapeutic intervention during cancer progression and muscle loss in cachexia.

肌肉生成抑制素敲除通过增加活性氧生成诱导人宫颈癌

细胞凋亡

肌肉生成抑制素(Myostatin, Mstn)对动物肌肉生长具有负调节的作用。研究发现, Mstn 在不同的肿瘤组织和人类癌细胞中具有很高的表达量,而降低 Mstn 的表达量会抑制癌细胞的生长。利用CRISPR/Cas9 技术构建 Mstn 敲除细胞系显示 HeLa 细胞会发生线粒体依赖的凋亡。BODIPY 和油红O 染色发现 Mstn-/- 细胞中的甘油三酯和脂质含量显著降低,并且参与脂肪酸氧化的关键基因的表达水平明显上调。进一步研究发现 Mstn 敲除细胞中 ROS 含量显著高于对照组,表明 ROS 水平的升高介导了肿瘤细胞线粒体依赖的凋亡。本研究探索了 Mstn 这一影响畜禽瘦肉率、改善肉质性状的重要营养基因的新功能,为进一步开展抑制肿瘤细胞增殖临床药物的研制提供了新的靶标基因。同时这些研究结果也为 Mstn 基因敲除动物存活率较低这一困扰畜牧兽医研究者的科学难题提供了理论参考。

关键词:肌肉生成抑制素;CRISPR/Cas9;细胞凋亡;活性氧

代表性研究论文成果3

Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus Activates Lipophagy To Facilitate Viral Replication through Downregulation of NDRG1 Expression

Keywords: autophagy, lipid droplet, lipophagy, N-Myc downstream-regulated gene 1, porcine reproductive and respiratory syndrome virus

Autophagy maintains cellular homeostasis by degrading organelles, proteins, and lipids in lysosomes. Autophagy is involved in the innate and adaptive immune responses to a variety of pathogens. Some viruses can hijack host autophagy to enhance their replication. However, the role of autophagy in porcine reproductive and respiratory syndrome virus (PRRSV) infection is unclear. Here, we show that N-Myc downstream-regulated gene 1 (NDRG1) deficiency induced autophagy, which facilitated PRRSV replication by regulating lipid metabolism. NDRG1 mRNA is expressed ubiquitously in most porcine tissues and most strongly in white adipose tissue. PRRSV infection downregulated the expression of NDRG1 mRNA and protein, while NDRG1 deficiency contributed to PRRSV RNA replication and progeny virus assembly. NDRG1 deficiency reduced the number of intracellular lipid droplets (LDs), but the expression levels of key genes in lipogenesis and lipolysis were not altered. Our results also show that NDRG1 deficiency promoted autophagy and increased the subsequent yields of hydrolyzed free fatty acids (FFAs). The reduced LD numbers, increased FFA levels, and enhanced PRRSV replication were abrogated in the presence of an autophagy inhibitor. Overall, our findings suggest that NDRG1 plays a negative role in PRRSV replication by suppressing autophagy and LD degradation.

PRRSV 通过下调 NDRG1 的表达从而激活脂噬以促进

病毒复制

自噬通过降解溶酶体中的细胞器、蛋白质和脂类维持细胞内稳态。自噬参与多种病原体的先天和适应性免疫反应。一些病毒可以劫持宿主自噬以促进其增殖。然而,自噬在猪繁殖与呼吸综合征病毒(PRRSV)感染中的作用尚不清楚。我们发现 N-Myc 下游调节基因1(NDRG1)缺失会诱导自噬,通过调节脂质代谢以促进 PRRSV 增殖。NDRG1 mRNA 在猪白色脂肪组织中表达最高。亚细胞器定位结果显示 NDRG1 定位于内质网。PRRSV 感染显著下调 NDRG1 mRNA和蛋白表达。利用 RNA 干扰和 CRISPR/Cas9 技术缺失 NDRG1 能够减少细胞中脂滴的含量。进一步研究发现 NDRG1 缺失引起脂滴含量降低是由于细胞中脂噬被激活。脂噬能够加速脂滴中甘油三酯分解和脂肪酸生成,进而促进了PRRSV 子代病毒的复制和组装。这一研究结果揭示了 PRRSV 感染能够抑制NDRG1 表达,进而促进脂噬以促进病毒复制,阐明了 NDRG1 在 PRRSV 感染过程中发挥的负调控功能,为 PRRSV 防控提供重要的理论依据。

关键词: NDRG1;PRRSV;自噬;脂滴;脂解

 

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